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手艺专栏

铁殒命在肝纤维化治疗中的作用机制

供稿：市场部

宣布时间：2023-07-20 金狮贵宾会-宾至如归-尊贵-显赫

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2012年，哥伦比亚大学Brent R. Stockwell团队首次提出了一种名为铁殒命的新型细胞程序性殒命方法。以后，铁殒命相关研究热潮逐年攀升。这期小编将向导各人探讨铁殒命调控与肝纤维化的作用机制。

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与细胞凋亡和细胞自噬差别，铁殒命是一种依赖铁的历程。铁殒命的实质是谷胱甘肽(GSH)的耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性的降低。当谷胱甘肽过氧化物无法被GPX4催化还原，脂质过氧化物将无法代谢，从而破损细胞膜的完整性，导致细胞殒命。铁殒命在形态学、生物化学和遗传学上有其奇异的表征。

● 形态特征

体现为线粒体体积缩小、双层膜密度增添，线粒体嵴镌汰或消逝，线粒体外膜破碎；核巨细正常，无染色质群集。

● 生化特征

铁聚积，脂质过氧化，丝裂原活化卵白酶(MAPKs)系统激活，胱氨酸-谷氨酸反向转运体(System Xc-，由SLC7A11的SLC3A2组成的异二聚体)抑制胱氨酸摄取降低，谷胱甘肽(GSH)耗竭，NAPDH氧化增添，释放花生四烯酸介质(如11-HETE和15-HETE)等。

●免疫特征

释放损伤相关的分子模式(DAMPs)，增进炎症反应。

铁代谢与铁殒命

铁是人体中不可或缺的微量元素，对正常的心理功效起着主要作用。铁在细胞内加入多种心理历程，如氧的转运、线粒体呼吸、DNA复制和细胞信号传导。但铁的生物使用度有限，由于它主要以Fe³⁺离子的形式保存，不溶于水溶液。过量的游离Fe²⁺离子可能引发氧化应激和脂质过氧化。细胞内外的铁含量由调理系统控制，通过转铁卵白导入和铁转运卵白输出。增添可变铁池的铁含量会增添氧化损伤和铁殒命的敏感性。通过对铁殒命的抑制或诱导调控，发明铁殒命可能是肝纤维化等肝脏疾病中诊断、预防和治疗的潜在靶标。

铁殒命与肝纤维化

纤维化疾病由细胞履历一连慢性损伤的重大病理历程生长而来，铁殒命相关机制在纤维化疾病希望中施展主要的调控作用。肝纤维化的主要病理特征是肝脏内HSC的活化与ECM太过沉积，汇管区大宗纤维结缔组织异常增生，进而破损肝脏正常结构以及心理功效。因此，抑制HSC的活化及增殖，诱导HSC殒命是治疗肝纤维化的有用要领。研究批注，HSC中贮存有大宗的铁离子，铁殒命可以通过调控HSC内铁离子含量以及脂质过氧化水一律影响肝纤维化的生长历程，因此靶向HSC铁殒命可能成为治疗肝纤维化的新战略^[1](图1)。

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图1：铁殒命在肝纤维化中的相关调控途径

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01 RNA团结卵白ZFP36/TTP和ELAVL1/HuR调控铁殒命

Sui等^[2]研究发明在大鼠肝纤维化模子中，异甘草酸镁可诱导 HO-1上调，增进铁和脂质过氧化物的积累，从而增进HSC铁殒命的爆发；而通过铁殒命抑制剂ferrostatin-1或默然HO-1则消除了异甘草酸镁的抗纤维化作用。锌指卵白36(ZFP36 ring finger protein 36，ZFP36/TTP)和胚胎致死性异常视觉样卵白1(ELAV like RNA binding protein 1，ELAVL1/HuR) 在调控HSC铁殒命中施展主要作用，下调 ZFP36和上调ELAVL1可以增进索拉非尼(sorafenib)/erastin介导的HSC铁殒命，减轻小鼠肝纤维化，进一步机制研究发明ZFP36/ELAVL1可能与下游靶基因团结，影响其mRNA稳固性，从而调控HSC中储铁卵白自噬，释放出铁离子，继而通过芬顿反应爆发大宗ROS，增进HSC铁殒命^[3,4] 。

02 BRD7-P53-SLC25A28轴和Trf调控铁殒命

Zhang等^[5]研究发明接纳CRISPR/cas9介导的BRD7敲除可镌汰HSC铁殒命，而特异性BRD7质粒介导的BRD7过表达可增进HSC铁殒命，进一步研究发明BRD7表达升高可通过直接与P53 N-最后转激活域团结增进P53线粒体转位，从而与下游SLC25A28相互作用形成复合物来介导铁殒命的爆发。研究者发明小鼠肝细胞特异性敲除Trf体现为肝脏非转铁卵白团结铁蓄积，加重高铁饮食介导的肝纤维化，而同时特异性敲除小鼠肝细胞Trf和溶质载体家族39成员14(solute carrier family 39 member 14，SLC39A14) 可显著镌汰肝脏铁的积累，改善了高铁膳食或四氯化碳注射介导的肝纤维化，这些数据批注肝脏转铁卵白在维持肝功效方面施展掩护作用，为预防铁过载诱导的肝纤维化提供了一个潜在治疗靶点^[6]。

03 P62-Keap1-Nrf2信号通路调控铁殒命

现在研究以为，铁殒命的最终执行机制是由于过量的脂质过氧化物累积引起质膜损伤，造成细胞铁殒命的爆发。Sun等^[7]研究报道，默然P62表达会增添erastin/sorafenib诱导的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) 细胞铁殒命。别的，在HCC细胞移植瘤小鼠模子以及细胞实验中发明，核因子E2-相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2) 敲低也体现出增强erastin/sorafenib抗HCC的作用。这些效果批注，P62-Kelch样ECH关联卵白1(Kelch-like ECH-associating protein 1，Keap1)-Nrf2信号通路可能在铁殒命中施展主要作用。因此，Nrf2可能是加入铁殒命及未来治疗多种肝病的主要靶点。

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01 靶向system Xc－诱导铁殒命

现在研发发明铁殒命诱导剂主要是通过靶向system Xc－、GSH、GPX4 以及铁离子和ROS实现诱导铁殒命，其中erastin是最早确定的一种特异性铁殒命诱导剂，可靶向抑制system Xc－的活性，影响GSH的合成，增进多种细胞爆发铁殒命^[8]。

02 靶向铁离子和 ROS诱导铁殒命

研究显示，青蒿素和青蒿荜茇酰胺等多种中药可以通过提高ROS含量，从而影响铁代谢来诱导铁殒命，施展抗肝癌的作用且毒性较低，是很是有远景的药物^[9]。FINO2 是一类具有1,2-二氧戊烷结构的plakinic酸D衍生物，可通过爆发类芬顿反应，间接失活GPX4以及直接氧化PUFA的作用诱导细胞铁殒命，且其在铁水平高的肿瘤细胞中作用更强^[10]。

03 靶向GSH诱导铁殒命

丁胱亚磺酰亚胺通过抑制GSH合成限速酶-谷氨酰半胱氨酸毗连酶(gluta‐mate-cysteine ligase, GCL)，降低GSH水平和GPX4活性来增进脂质过氧化，进而诱导多种癌细胞爆发铁殒命。顺铂可与GSH直接团结形成Pt(铂)-GSH复合物，导致GSH和GXP4失活，从而增进铁殒命。研究者进一步使用顺铂与erastin联相助用于人肺癌细胞和人结肠癌细胞后发明，联适用药泛起出显著的协同抗肿瘤效应^[11]。

04 靶向脂质过氧化抑制铁殒命

糙米提取物可以通过抑制铁殒命来改善GPX4失活导致的脂质过氧化和细胞毒性^[12]；黄芩苷也可以通过抑制脂质过氧化，镌汰游离铁蓄积而抑制铁殒命，且其抑制作用显着优于一些典范的铁殒命抑制剂^[13]。

05 靶向 ACSL4抑制铁殒命

噻唑烷二酮类药物罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮等可特异性抑制ACSL4表达，从而掩护细胞免受 RSL3诱导的铁殒命和脂质过氧化。其中，曲格列酮虽抑制ACSL4的效应较低，但可能由于其6-色原烷醇结构而具有固有的抗氧化活性，是噻唑烷二酮类药物中抑制铁殒命作用最强的^[14]。一些研究者还将纳米手艺与铁殒命研究相团结，使用纳米质料抑制或诱发铁殒命。因此，探索铁殒命诱导剂和抑制剂的作用机制及开发新的靶向铁殒命药物关于治疗肝纤维化具有主要意义。

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【参考文献】

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[3] Zhang Z, Yao Z, Wang L, et al. Activation of ferritinophagy is required for the

RNA-binding protein ELAVL1/HuR to regulate ferroptosis in hepatic stellate cells [J]. Autophagy, 2018, 14: 2083-2103.

[4] Zhang Z, Guo M, Li Y, et al. RNA-binding protein ZFP36/TTP protects against ferroptosis by regulating autophagy signaling pathway in hepatic stellate cells [J]. Autophagy, 2020, 16: 1482- 1505.

[5] Zhang Z, Guo M, Shen M, et al. The BRD7-P53-SLC25A28 axis regulates ferroptosis in hepatic stellate cells [J]. Redox Biol, 2020, 36: 101619.

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[7] Sun X, Ou Z, Chen R, et al. Activation of the p62-Keap1-NRF2 pathway protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells [J]. Hepatology, 2016, 63: 173-184.

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