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手艺专栏

细胞自噬在维持康健和治疗疾病中的应用

供稿：市场部

宣布时间：2023-07-25 金狮贵宾会-宾至如归-尊贵-显赫

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Foreword

自噬是一种细胞内部的机制，通过将细胞内因素包裹起来并运输到溶酶体举行降解，实现细胞的自我调理和扫除有害物质。1963年，Christian de Duve首次提出了自噬的看法。1990年，Yoshinori Ohsumi通过酿酒酵母实验直观展现了自噬征象，并展现了酵母和人的细胞中的自噬机制。2003年，自噬要害基因被命名为ATG基因，相关研究逐渐增添。2016年，Yoshinori Ohsumi获得诺贝尔医学或心理学奖，自噬研究进一步受到关注，成为生物学、医学、植物学和微生物学的热门研究领域。自噬的发明关于细胞调理和药物开发具有主要意义。

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巨自噬(macroautophagy)：通过形成具有双层膜结构的自噬体包裹胞内物质，最终自噬体与溶酶体融合。

微自噬(microautophagy)：通过溶酶体或液泡外貌的形状直接吞没特定的细胞器。

分子朋侪介导的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)：具有KEFRQ样基序的卵白在HSP70朋侪的资助下，通过LAMP-2A转运体转运到溶酶体。

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图源[1]：https://www.nature.com/articles/s41580-018-0001-6

自噬可避免细胞损伤，增进细胞在营养缺乏的情形下存活，并对细胞毒性刺激作出反应。自噬包括心理条件下的基础型自噬和应激条件下的诱导型自噬�；∽允墒且恢衷诖蟠蠖枷赴幸涣⒍较喽越系偷南赴允衫�，对细胞内物质的更新及内稳态的维持具有不可或缺作用；诱导自噬则属于一种应激状态，其爆发水平显着强烈，在细胞应对外界卑劣情形维持生涯中施展主要功效。

自噬历程及焦点卵白

自噬历程主要分为自噬诱导阶段、前体成核阶段、延伸阶段、自噬体成熟阶段及自噬体与溶酶体融合阶段。

01 自噬诱导阶段（Induction）

Atg1是第一个在酵母中被乐成克隆的自噬基因, 编码一种丝氨酸/苏氨酸卵白激酶，与其哺乳动物中同源卵白ULK1一样，是自噬泡形成所必需的一种卵白质。ATG1/ULK1复合体在自噬中起着主要作用。在营养富足的条件下，mTORC1与ATG1/ULK1复合体团结并磷酸化ATG1/ULK1和ATG13，抑制自噬的爆发。可是，在缺乏营养或使用雷帕霉素（一种mTORC1抑制剂）处置惩罚时，mTORC1从复合物中解离，ATG1/ULK1和ATG13的磷酸化水平下降，从而增进ATG1/ULK1复合物的形成，启动自噬历程。

02 前体成核阶段（Nucleation）

在Vps34复合物中, Vps34因团结Vps15而被激活,并进一步团结Beclin1形成Vps34-Vps15-Beclin1复合体。由Vps34-Beclin 1复合体介导，该复合物由Vps34（PIK3C3）、Beclin 1（ATG6）、Vps15（PIK3R4或p150）和ATG14组成，Vps34/PI3K-Beclin1复合物增进爆发磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P), PI3P可以组装一些含有PX和FYVE结构域的卵白质到早期自噬泡爆发的位置，招募其他效应卵白，促使自噬前体的形成；还可召集ATG12-ATG5-ATG16复合物以及LC3，并通事后两者增进吞噬泡膜的延伸。

03 延伸阶段（Elongation）

自噬爆发历程中有两组类泛素化修饰历程, 划分爆发在Atg5-Atg12-Atg16毗连系统和Atg8/LC3毗连系统中, 用于隔离膜的延伸和自噬泡的形成。

在Atg5-Atg12-Atg16毗连系统中，Atg12首先由类E1泛素活化酶Atg7活化。Atg12转达给类E2泛素转移酶Atg10，与Atg10形成硫酯键。最后，Atg12与Atg5共价团结，形成Atg12-Atg5复合物。这个复合物在自噬爆发时与Atg16团结形成Atg12-Atg5-Atg16。

LC3是酵母Atg8分子在哺乳动物中的同源物之一, Atg8的其他同源物尚有GABARAP和GATE-16等。Atg8同源分子相比, LC3是被用作自噬爆发的一个标记卵白。LC3合成后，被AGT4B切割成LC3-I，自噬爆发时，LC3-I被ATG7活化并与其形成硫酯键，然后转达给ATG3，最终在ATG5-ATG12-ATG16复合物的作用下，形成具有膜团结能力的LC3-II。加入自噬体的衔接。

04 自噬体成熟阶段与自噬体与溶酶体融合阶段

自噬体扩张和关闭历程包括自噬体外膜上ATG卵白的扫除，招募溶酶体转达卵白和介导融合的卵白。自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，自噬体内膜和内容物被溶酶体内的脂酶和卵白酶降解为小分子，再使用。细胞骨架因素、运动卵白、栓系因子、磷脂和SNAREs复合物在确保融合历程中起要害作用。

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以下主要叙述起始及吞噬泡成核阶段和细胞吞噬泡延伸阶段加入的焦点卵白

1 ULK1卵白激酶复合体中的ATG1，其功效是丝氨酸/苏氨酸激酶；通过自噬机制的磷酸化组分启动自噬；被AMPK或者mTORC1磷酸化。

2 VPS34：其功效是促举行P13KC3-C1复合体的形成，ULK1人磷酸微位点，稳固ULK1复合物；

3 Atg6/Beclin1：其功效是增进PI3KC-C1复合体的形成，调理脂质激酶VPS34；ULK1或AMPK磷酸化位点，增进自噬。

4 Atg9/mAtg9：Atg9是迄今发明的唯逐一个编码跨膜卵白的Atg基因, 可能通过影响膜泡运输对自噬爆发起调控作用，其功效是将膜卵白组分运送到吞噬泡。

5 Atg5-Atg12-Atg16：ATG5直接团结膜，这种膜团结受ATG12的负调理，但被ATG16激活。ATG12-ATG5-ATG16复合物的膜团结是有用增进ATG8脂化（LC3-I转化为LC3-II）所必需的。

6 ATG8/LC3：以LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ两种形式保存；加入自噬体膜的形成，与自噬体膜外貌的PE团结，可作为自噬体的标记分子。

自噬与疾病研究

许多疾病，诸如癌症、神经系统疾病、炎症与免疫反应、发育和朽迈等都与细胞自噬亲近相关�？蒲а芯空咭惨鹁⑻剿髯允捎胝庑┘膊≈涞牧�，起劲展现自噬调控分子机制，通过抑制或增进调理自噬历程，从而为种种疾病治疗提供新的偏向和可能性。

自噬与神经系统疾病

临床研究发明，在许多神经退行性疾病中, 病变区域常有大宗的泛素化卵白质聚合物，这些多因过失折叠而被泛素化的卵白质聚合物正是引起神经退行性疾病的主要缘故原由之一。

小鼠中特异性敲除神经元中的自噬基因ATG5或ATG7，会抑制自噬爆发的水平，同时陪同着大宗泛素化卵白质聚合物的积累，并最终引发神经退行性疾病^［3-4］。在小鼠和果蝇模子中，用Rapamycin或其类似物抑制mTOR的活性增进自噬爆发，可以缓解神经退行性疾病的症状^［5-6］。

由此可见，诱导自噬可能成为一种治疗神经系统疾病的治疗要领。其次是包括帕金森症在内的一些神经退行性疾病。

自噬与肿瘤

自噬与肿瘤爆发的联系是当今自噬研究的一个主要热门问题。自噬功效正常, 对肿瘤起抑制作用, 而敲除自噬基因将引发肿瘤的形成。Beclin1着实就是一个肿瘤抑制基因，滋扰Beclin1的表达使自噬受到抑制, 会增添肿瘤爆发的可能^［7］。在胸腺癌细胞系中过表达Beclin1, 可以减缓癌细胞的生长速率并镌汰其致癌性^［8］。UVRAG能够团结Beclin1/Vps34复合物增进自噬, 而UVRAG同时有抑制肿瘤的功效^［9］。Bif-1可以通过UVRAG团结Beclin1增强自噬, 敲除Bif-1, 显著加速了肿瘤的生长^［10］。

自噬受阻可能导致细胞失去生长调理及启动程序性殒命的能力, 同时还可能阻碍细胞剖析代谢, 使p62、受损的线粒体、卵白质聚合物、ROS等有害物质积累, 并进一步损伤基因组DNA的稳固性, 致使原癌基因激活, 而以上这些最终都将导致肿瘤的爆发。

因此，在差别的情形因素或稳固状态下，自噬既可以阻止也可以增进肿瘤的爆发。

自噬与免疫

自噬是至今已发明的唯一可以降解细胞器和较大卵白质群集物的细胞降解历程，因此也被展望可能加入降解外来微生物的历程^［11］。许多研究发明，一些自噬卵白甚至整个自噬历程都直接加入免疫和炎症反应^［12］。巨噬细胞中，滋扰素IFN-γ可以诱导自噬来抵御分枝杆菌等病原菌，并且在已熏染的巨噬细胞中, 用IFN-γ预处置惩罚可以引起自噬泡吞噬含有病原菌的膜泡并与溶酶体融合，增强其对胞内细菌的杀伤力。血管平滑肌细胞中, 肿瘤坏死因子TNF-α通过激活JNK通路和抑制Akt，上调LC3和Beclin1的表达增进自噬^［13］。

由此可见，自噬与细胞免疫的爆发一定保存亲近的联系。

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【参考文献】

1.Kaushik S, Cuervo AM. The coming of age of chaperone-mediated autophagy. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018 Jun;19(6):365-381.

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3.Hara T, Nakamura K, Matsui M, Yamamoto A, Nakahara Y, Suzuki-Migishima R, et al. Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice. Nature 2006; 441(7095): 885-9.

4.Komatsu M, Waguri S, Chiba T, Murata S, Iwata J, Tanida I, etal. Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice. Nature 2006; 441(7095): 880-4.

5.Sarkar S, Perlstein EO, Imarisio S, Pineau S, Cordenier A, Maglathlin RL, et al. Small molecules enhance autophagy and reduce toxicity in Huntington’s disease models. Nat Chem Biol 2007; 3(6): 331-8.

6.Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, Davies JE, Luo S, Oroz LG, et al. Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of.

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8.Liang XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, et al. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1. Nature 1999; 402(6762): 672-6.

9.Liang C, Feng P, Ku B, Dotan I, Canaani D, Oh BH, et al. Autophagic and tumour suppressor activity of a novel Beclin1-binding protein UVRAG. Nat Cell Biol 2006; 8(7): 688-99.

10.Takahashi Y, Coppola D, Matsushita N, Cualing HD, Sun M, Sato Y, et al. Bif-1 interacts with Beclin 1 through UVRAG and regulates autophagy and tumorigenesis. Nat Cell Biol 2007; 9(10): 1142-51.

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12.Jia G, Cheng G, Gangahar DM, Agrawal DK. Insulin-like growth factor-1 and TNF-alpha regulate autophagy through c-jun N-terminal kinase and Akt pathways in human atherosclerotic vascular smooth cells. Immunol Cell Biol 2006; 84(5): 448-54.

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